第一章　总论

第一节　国外光动力疗法的发展历史

一、关于光

3000年前，古印度、古埃及和中国都有用某些含有光敏物质的植物和照光来治疗白癜风的记载。用自然光进行治疗的日光疗法和人工光疗法即光疗由丹麦医师与科学家Niels Ryberg Finsen在19世纪末发明，当时的人们已经知道，光可以激发免疫系统并能够对抗感染。18世纪后期，光疗成为某些结核病的主要治疗法，特别是皮肤、骨关节结核。由于太阳光并非时时刻刻都能使用，光疗的发展受到了极大的限制。Niels Ryberg Finsen发明的Finsen灯在有效地解决了这个难题的同时还解决了强光灼伤皮肤的问题，在当时对狼疮（又称皮肤结核）治疗非常有效，他也因此获得了1903年的诺贝尔生理学或医学奖。1921年3月在丹麦的哥本哈根，Finsen研究所正式成立，开展光医学方面的研究，开启了现代光医学的光辉历程。

二、光疗

光疗的出现可以追溯到史前，健康的希腊人和罗马人在一个特殊的房间——日光浴室，进行日光浴。在20世纪，瑞士医生Bernhard和Rollier倡导将日光疗法用于结核治疗。在古代印度曾使用补骨脂的萃取物（现已知其含有呋喃骈香豆素），口服后光照，可治疗白癜风。1901年，Finsen出版了《光疗》一书，书中记载他做了不同颜色的光对动物的作用的实验，提倡利用去掉紫外辐射的红光来减少牛痘产生的瘢痕。其最重要的贡献是发现利用日光或滤去热的碳弧灯来治疗结核在皮肤上引起的一种狼疮，这个方法后来在北欧地区十分流行。

17世纪的英国，由于工业污染，一些儿童罹患佝偻病，多年来始终没有找到有效的治疗途径。直到1920年，结合民间治疗方案，人们才开始大规模使用光照或通过向食物中添加鱼油来治疗佝偻病，取得了良好的效果。1919年，Huldschinsky阐明光疗可以治愈佝偻病，并说明了维生素D的结构及其在人体内代谢的光化学步骤。生理情况下，人体的大部分维生素D主要来自食物，而光照可以使人体产生大量维生素D。如今，在高纬度地区如西伯利亚，在冬天儿童都有组织地晒太阳。对于软骨病患者，口服或注射维生素D，人体很难将其吸收，而UV-B照射可以大大增加血浆中25-羟基维生素D₃的含量。

用8-甲氧基香豆素在光照下治疗白癜风，掀起了近代用光化疗法治疗皮肤病的潮流，然后1974年Parrish等报道用8-甲氧基香豆素和光控制银屑病（牛皮癣），近年来发现还可以治疗真菌病、湿疹。治疗原理是8-甲氧基香豆素同DNA结合，用光激发，然后同DNA碱基反应，阻止了银屑病斑的过快生长，然而此方法只能控制病情，不能治愈，也有报道称其可能致癌。

光动力疗法的另一成功应用是对新生儿黄疸的治疗。1858年Cremer等报道，英国埃塞克斯（Essex）市Rochford总医院儿科用阳光和人造可见光照射新生儿以降低血浆中具有神经毒性的非结合胆红素的浓度，从而使患者避免了血液置换治疗。

三、“光动力”的由来

可见光和化学物质联合作用导致细胞死亡的概念早在一个多世纪前就已被确认。1900年德国大学生Oscar Rabb发现，在吖啶和某些类似的染料溶液中，草履虫在暗环境中生长良好，遇光照射则死亡，单用吖啶或光或将吖啶光照后再放入草履虫都不出现这种现象。Rabb还发现了特征荧光，他认为引起体外毒性作用的并不是光本身，其假设这种作用是由光能量传递给化学物质所致，与植物在叶绿素吸收光的能量后所发生的反应相似。随后他的导师von Tappeiner指出了此种荧光物质在医学中的可能应用前景，并局部联合应用曙红及白光来治疗皮肤肿瘤。von Tappeiner还证明了光敏反应中需要氧，为了将这种光敏反应与照相底板对光的敏感性（photosensitization）相区别，他在1907年最早提出了“光动力（photodynamic）”一词，现已为科学界所广泛接受。此后有许多研究证实，多种多样的生物体，从病毒、细菌、原虫到人体，各种生物分子均可因光动力作用而发生损伤破坏。

四、血卟啉的应用

关于光敏物质的研究中，血卟啉的发现可以追溯到1841年，Scherer用浓硫酸处理干血粉获得不含铁的产物，但其荧光特性到1867年才有记录，直到1871年血卟啉作为光敏物质的特性才最后被确认。1903年，von Tappeiner与Jesionek合作探索伊红联合光照治疗数例患者的皮肤肿瘤。1911年，Hausmann首次报道了血卟啉生物效应，指出血卟啉与光对草履虫和红细胞的作用，并提出给予小鼠血卟啉后暴露于光所产生的某种产物可能成为肿瘤治疗药物的设想，并记录了皮肤反应和强光下所产生的急性、亚急性和慢性光敏反应的变化与光毒性。

1913年，Meyer-Betz为了验证血卟啉在人体所引起的光敏反应是否与小鼠一致，给自己注射了血卟啉，随后发现身体受到光照区域有持续的疼痛和肿胀，引起长达数月的严重光敏反应。1924年，Policard首次观察到血卟啉对动物肿瘤组织的荧光定位作用。他发现用伍德灯的紫外光辐照荷瘤大鼠时，瘤体可见红色特征荧光。这显然是由于血卟啉选择性聚集于肿瘤所致，但当时却有人认为，这是次级感染造成的，因为有人曾经在细菌培养基中观察到相似的荧光。

1942年，Auler和Figge给大鼠注射外源性血卟啉后，用紫外光照射时，观察到其能优先在肿瘤组织中聚集并发出橘红色荧光，随后用日光照射可损伤肿瘤组织。同年，Auler与Banzer给接种了肿瘤的大鼠注射血卟啉后，发现在肿瘤和淋巴结有血卟啉选择性积聚，用石英灯照射后肿瘤坏死加剧。他们宣称将开始试治患者，后来因为第二次世界大战爆发，这项研究不得已中断了。1948年，Figge等报道应用移植瘤的荷瘤小鼠和正常小鼠，血卟啉能在肿瘤组织、网膜、胎盘组织与创伤组织中较多存留。此后有人开始尝试将光敏剂产生的荧光用于肿瘤诊断。

1951年，Manganiello和Figge研究了血卟啉对3例头颈部恶性肿瘤患者的肿瘤荧光定位作用，均未检测到荧光。与以前的动物实验相比，这次失败归因于给予患者的光敏剂剂量太低。1955年，Rassmussan-Taxdal等研究发现，血卟啉存在荧光定位效应，在肿瘤组织中可观察到典型红色荧光，而肿瘤附近的组织则鲜有荧光。1955年，Peck等在动物和人体上的血卟啉研究结果显示在所有的实验对象均观察到胆囊和胆道有明显的红色荧光。

五、血卟啉衍生物的荧光诊断

1956年前后，Schwartz用冰醋酸和硫酸处理血卟啉，获得一种复杂的卟啉物质混合物，后来被称为血卟啉衍生物（HpD）。他发现这种新物质的光毒反应比血卟啉强2倍，给予小鼠此物后持续对其进行光照可导致其死亡。光毒反应的严重程度取决于血卟啉衍生物的浓度和辐照光的剂量、光照时间及给药与照光的时间间隔。

随后，Baldes和Lipson进一步证明了血卟啉衍生物对肿瘤的定位作用。20世纪60年代早期，他们对血卟啉衍生物用于肿瘤检测产生了兴趣，并通过动物移植瘤证明：与血卟啉相比，较小剂量的血卟啉衍生物具有更好的肿瘤定位作用，并能更好地将肿瘤与正常组织区别开。1961年，Lipson等借助支气管镜和食管镜研究了血卟啉衍生物对恶性肿瘤患者的荧光定位作用，他们用汞弧灯光过滤后产生的400nm波长光通过光导纤维经内镜激活血卟啉衍生物，通过滤光板滤去汞弧灯反射光，发现许多不同的肿瘤都产生荧光，良性病灶未激发出荧光。

1967年，Lipson等进一步报道了50例肿瘤患者临床支气管镜荧光检测结果，在34例恶性肿瘤的支气管荧光检测中有32例观察到了荧光，所有良性病灶均无此现象。同年，Gray等用血卟啉衍生物荧光技术研究了颈部和阴道的病灶，所有34个恶性病灶中，33个可见荧光，还意外发现有约一半存在严重的发育异常的良性病灶也可见荧光。

1968年，Gregorie和Leonard等报道了应用血卟啉衍生物对肿瘤患者进行荧光检测的结果，得出血卟啉衍生物荧光技术对预测肿瘤边缘或检测被黏膜覆盖的恶性肿瘤方面并无意义的结论，虽然有几例鳞状细胞化生、慢性宫颈炎和1例无组织异常的患者也有荧光。1966年，Lipson及其同事在利用血卟啉衍生物对早期癌症和颈部恶性病变进行荧光检测时获得了良好的结果。1980年，Kinsey和Cortes等对血卟啉衍生物用于早期肺癌的定位诊断进行了评估，他们使用汞灯过滤的紫光与高频白光交替照射，在内镜检查中用肉眼观察到了肿瘤发出荧光，成功地对原位癌进行诊断。

1979年，早田义博（Hayata）和Dougherty在动物模型上证明了利用氪离子激光和血卟啉衍生物荧光进行早期肺癌诊断的应用前景。1982年，Hayata等系统研究了36例支气管肿瘤和4例化生，注射血卟啉衍生物后，内镜检查3例早期和33例较晚期支气管肿瘤患者显示荧光，确定了3个严重化生病灶。1983年。Kinsey等用血卟啉衍生物和过滤后的汞弧灯光对膀胱癌所做的研究证明：病理切片荧光与肿瘤组织学鉴定呈正相关，正常膀胱组织无荧光。

六、光源的探索

光动力疗法的发展离不开良好的光源，以往利用日光、灯光、白光进行的照射，效率很低。1960年世界第一台红宝石激光器问世，到20世纪70年代已有多种激光器进入临床应用。由于激光的单色性好、功率大，并可通过光纤传输，故可通过内镜进入人体深部，大大推动了光动力疗法的发展。

1974年，Tomson将吖啶橙注射到肿瘤小鼠的腹腔，用488nm波长的氩激光照射，观察到肿瘤组织出现特异性荧光和肿瘤细胞的坏死。这是激光首次用于光动力疗法的报道。1980年以后，日本东京医科大学Hayata、加藤等学者陆续报道利用染料激光器的治疗光源，以血卟啉衍生物对早期肺癌、胃癌、食管癌进行光动力疗法治疗，获得良好效果。1984年，Berns等提出了光动力疗法的照光计量换算表。1984年，Gomer等注意到630nm左右的光照效果较为显著。

七、光动力疗法应用于非肿瘤疾病和肿瘤

1900年，Prime首次报道将光敏剂注射入人体，并通过口服曙红来治疗癫痫，发现该治疗会使暴露于日光下的皮肤出现皮炎。进入21世纪，国际上关于光动力疗法的基础研究和临床应用继续深入和扩展。在临床应用方面，不仅仅是肿瘤治疗，光动力疗法也开始被用于治疗非肿瘤性疾病，如老年性视网膜黄斑变性、鲜红斑痣、动脉粥样硬化血管成形术后的动脉再狭窄等。

1959年，Lipson首次报道血卟啉衍生物的肿瘤荧光定位诊断特性和光动力杀伤作用显著优于血卟啉。1961年和1964年，Lipson先后报道50例支气管肺癌和食管癌患者的血卟啉衍生物荧光诊断结果，阳性符合率超过80%，并首次建议开展“荧光内镜诊断”。1966年，Lipson报道血卟啉衍生物联合白光照射治疗胸壁上的乳腺癌转移灶，发现肿瘤部分坏死。但这项研究结果并未引起人们的注意。1968年，Gregorie等报道226例肿瘤患者的荧光诊断结果，其中恶性肿瘤173例，包括乳腺癌、宫颈癌、呼吸系统癌、皮肤癌、食管癌、黑色素瘤和视网膜母细胞瘤等，132例发现典型的橘红色荧光，阳性符合率为76.3%。

1972年，Diamond等发现，光和血卟啉单独使用均无作用，而对皮下接种胶质细胞瘤的大鼠注射血卟啉和照光，对肿瘤有显著的杀伤作用。1975年，Dougherty等报道，小鼠和大鼠的移植瘤经血卟啉衍生物介导的光动力疗法治疗后获得长期治愈。同年，Kelly等也报道血卟啉衍生物介导的光动力疗法对小鼠接种的人膀胱癌细胞有显著杀伤作用。Dougherty还发明了大规模生产血卟啉衍生物的正规工艺。1976年起，以Dougherty为主要代表，许多学者纷纷开展光动力疗法临床治疗肿瘤的研究，这项技术在国际上蓬勃发展起来。学术界公认Dougherty为肿瘤光动力疗法的先驱者。

1978年，Dougherty首次报道了光动力疗法成功治疗大样本癌症患者的临床研究结果。25例癌症患者，113个原发或继发皮肤癌病灶（均系常规疗法难以治疗的），给予他们血卟啉衍生物后24~168小时用氙弧灯的红光辐照治疗，98个病灶完全消失，13个部分有反应，只有2个治疗无效，显示反应的原发肿瘤包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤及乳腺、结肠和子宫内膜原发肿瘤的转移病灶。研究结果表明，光动力疗法可成功地用于治疗各种恶性肿瘤，即使是常规疗法治疗失败的患者。Dougherty的这一成果成为光动力疗法成功用于癌症临床治疗的奠基之作。

光动力疗法可用于治疗不能手术切除和对放射治疗（放疗）有耐受性的支气管肺癌，常可使肺癌获得奇迹般的改善，同时还发现它可用于不适于手术切除的早期肺癌的治疗。Ohi和Tsuchiya于1983年报道，通过膀胱镜导入激光，利用光动力疗法治疗了11例表浅肿瘤。1984年，McCaughan等报道，他们利用光动力疗法治疗5例阻塞性食管癌，所有肿瘤病灶不分组织学类型均有反应，患者病情都得到缓解，其中2例患者在治疗11个月后依然能正常进食。

1985年，Schumaker等报道利用光动力疗法治疗14例膀胱原位癌，其中11例随访26个月未见复发。1987年，Schumaker等又用光动力疗法治疗了19例膀胱癌患者，其中9例达到近期治愈，即治疗后肿瘤消失，1个月内未见复发，50个肿瘤中消除了37个。同年，Hayata等报道了利用光动力疗法治疗不适于或拒绝手术的表浅食管癌和早期胃癌患者的疗效，4例食管癌患者达到完全缓解；16例早期胃癌患者中，4例单用光动力疗法治疗的均达到完全缓解；其余的12例随后进行手术切除，发现有5例做过光动力疗法治疗的亦达到了完全缓解。

1993年，加拿大保健局宣布批准光敏剂Ⅱ常规用于治疗膀胱癌。此后日本、美国、英国、德国、荷兰等十多个欧洲、美洲、亚洲国家也相继分别批准光动力疗法用于胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗，光动力疗法在临床应用中的地位得到确立。近年来学者和临床医生们已发表了大量有关光动力疗法的基本原理及其治疗各种不同类型肿瘤的报道和综述［1-5］。

光动力疗法还可用于某些非癌性病变的治疗，如老年性眼底黄斑病、鲜红斑痣和银屑病等。直到现在，光动力疗法仍然是除了激光凝固以外，降低老年性眼底黄斑病失明危险的唯一可行的治疗手段，且已证明它是一种耐受性较好的疗法，能够稳定视力或减缓成人的视力丧失。有报道显示光敏剂和导管联合将光导入局部进行的光血管成形术，手术操作安全、耐受性好，且对治疗区血管壁损害小。光动力疗法对病毒性疾病如疱疹也有一定疗效，它还可用于净化血液和血液制品中的病毒与细菌等病原体。

八、光动力会议、组织及杂志

人类利用外源性光敏剂和光照射治疗疾病的探索，历史久远。这也许可以看作是最原始的光动力疗法治疗方案。但定量和实验性的现代光动力疗法研究，应该从1900年Rabb的工作算起。回顾国内外光动力疗法事业的发展历程，可以看到国际学术交流起到了重要的推动作用。1977年Dougherty举办了第一次光动力疗法专题研讨会，1981年在一次美国国家卫生研究院举办的学术会议上，曾举办光动力疗法专题分会场，参加者达400余人。1986年在日本著名学者Hayata的倡议下，在东京举行了第一次国际光动力学术会议，参加者近千人，并同时成立了国际光动力协会（International Photodynamic Association，IPA）。此后每两年举办一次，2003年第九届会议是在日本宫崎县举办的，2005年的会议在德国，2007年的会议则在中国举办，第十七届大会于2019年在美国召开。

一些国际著名的医药企业也在关注光动力疗法的发展，1989年Ciba公司曾组织光动力疗法的专题研讨会，并出版论文集。一些国际医学和工程学的专科学会或团体的学术会议上，也都设立光动力疗法的专题或分会场开展交流。国际上还有美国激光医学会主办的《激光外科与医学》（Lasers in Surgery and Medicine）、英国的《激光医学科学》（Lasers in Medical Science）等大量报道光动力疗法研究与应用的学术期刊。2004年，国际上第一本光动力疗法的专科学术期刊《光诊断与光动力疗法》（Photodiagnosis and Photodynamic Therapy）杂志创刊。此外，美国的《光化学与光生物学》（Photochemistry and Photobiology）、欧洲的《光化学与光生物学杂志：A.光化学卷》（Journal of Photochemistry and Photobiology：A. Photochemistry）与《光化学与光生物学杂志：B.光生物学卷》（Journal of Photochemistry and Photobiology：B. Photobiology）等杂志，也经常发表与光动力疗法相关的论著。我国《中国激光医学杂志》于1992年创刊，至今已有30余年的历史。国内外其他许多医学期刊也经常发表各自专业领域内光动力疗法方面的基础研究和临床应用的论文。这些都为国际学术交流提供了良好的平台，对光动力疗法事业的发展起到了很大的推动作用。回顾光动力疗法成长发展的曲折历程，可以相信，随着研究工作和临床实践的不断深入及发展，光动力技术必将成为肿瘤和其他一些疾病的防治事业中一项有力的补充手段，造福广大患者。